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基因突變導(dǎo)致他汀類藥療效不同

更新時(shí)間:2023-06-01      瀏覽次數(shù):1273

Sage Bionetworks 機(jī)構(gòu)的科研人員利用數(shù)據(jù)性狀分析新方法,發(fā)現(xiàn)了一突變基因會(huì)導(dǎo)致患者服用他汀類藥后出現(xiàn)肌肉疼痛和虛弱的癥狀,該基因的表達(dá)產(chǎn)物甘氨酸轉(zhuǎn)脒基轉(zhuǎn)移酶(glycine amidinotransferase,GATM)用于調(diào)控肌酸的合成速度。研究成果公布在《Nature》期刊上。


他汀類藥(羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑)能通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽固醇合成限速酶(HMG-CoA)還原酶,使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少,從而降低血清中膽固醇含量,目前市場(chǎng)上有六種銷售的他汀類藥物,分別是辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、氟伐他?。╢luvastatin)、阿托伐他?。╝torvastatin)、普伐他?。╬ravastatin)和羅蘇伐他汀(rosuvastatin)。今年六月,中國(guó)臺(tái)灣中國(guó)醫(yī)科大學(xué)陳培君等發(fā)現(xiàn)部分他汀類藥物可降低肝細(xì)胞癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。


找出對(duì)他汀類藥不良反應(yīng)的致病基因

為了找到相關(guān)的遺傳變異,研究人員收集了參與simvastatin(商品名Zocor)試用的志愿者患者的淋巴母細(xì)胞樣細(xì)胞。這些細(xì)胞不是他汀類藥物通常作用的肝臟細(xì)胞,但研究人員指出,轉(zhuǎn)化淋巴細(xì)胞(易于從血液樣品中獲得的永生性免疫細(xì)胞)能很好地反映肝細(xì)胞對(duì)他汀類藥物的應(yīng)答。

范德比爾特大學(xué)藥理學(xué)遺傳學(xué)家Dan Roden對(duì)此表示,“這項(xiàng)研究利用淋巴母細(xì)胞系進(jìn)行藥物作用的研究,這個(gè)概念很有意思",“這是一個(gè)尋找新的信號(hào)的有趣途徑。"

未參與該項(xiàng)研究的杜克大學(xué)藥理學(xué)遺傳學(xué)家Deepak Voora稱,“這些作者利用一種非常*的方法,解析了為什么一些患者會(huì)對(duì)(他汀類藥物)產(chǎn)生不同的反應(yīng)",“這一方法也將能用于研究其他藥物的影響。"




研究人員首先用他汀類藥物處理細(xì)胞,然后分析表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)(eQTLs),尋找藥物導(dǎo)致的基因表達(dá),而且也在所有細(xì)胞系藥物應(yīng)答中尋找發(fā)生改變的基因表達(dá)。


zui終他們聚焦于GATM基因,這種基因能編碼限制肌酸合成速度的酶?!凹∷崾枪趋兰≈饕哪芰縼碓?,"Voora說,“因此導(dǎo)致肌肉中肌酸水平變化的物質(zhì),也會(huì)導(dǎo)致患者肌肉副作用。"

他汀類藥物應(yīng)答相關(guān)的遺傳突變


Sage Bionetworks系統(tǒng)生物學(xué)主任 Lara Mangravite作為論文作者稱,“我們發(fā)現(xiàn)這種基因型既能影響GATM的表達(dá)應(yīng)答,而且也會(huì)肌肉疾病的易感性。"


此前,研究人員曾通過傳統(tǒng)的全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)技術(shù)分析了他汀類藥物應(yīng)答相關(guān)的遺傳突變,其中發(fā)現(xiàn)了一組重要的突變:SLCO1B1基因,這種基因用于調(diào)控肝臟內(nèi)他汀類藥物的吸收。


研究人員為了進(jìn)一步了解GATM的功能,他們?cè)诟渭?xì)胞中進(jìn)行了敲除實(shí)驗(yàn),結(jié)果發(fā)現(xiàn)這改變了肝細(xì)胞對(duì)膽固醇耗盡的應(yīng)答。“膽固醇代謝和肌肉代謝之間存在相互作用"Mangravite說,“我們還不知道這種機(jī)制是什么。"


此外,Mangravite還指出病GATM對(duì)肌肉疾病的影響也還沒有被*解釋清楚?!叭绻渌苏业较嗤幕颍敲催@些研究結(jié)果才能得到真正的驗(yàn)證,"Voora說。


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